RÉSEAUX GÉNÉTIQUES ET MÉTABOLIQUES : VERS DES MODÈLES INTÉGRÉS
Rapport de synthèse de la réunion du groupe de travail « Analyse dynamique de réseaux de régulation biologiques »
Grenoble, 6-7 mai 2004

Hidde de Jong et Delphine Ropers

Dans ce rapport, nous résumons les objectifs et le déroulement de la réunion et nous  essayons de faire une synthèse des discussions menées dans l’après-midi du 7 mai. Bien entendu, cette synthèse n’a pas pour vocation d’être complète et elle est sans doute biaisée, dans le sens où quelques sujets de discussion ont plus frappé les auteurs que d’autres. Le rapport finit avec quelques remarques faites lors de l’évaluation de la réunion et des discussions sur la suite.

1. Objectifs et déroulement

Le thème de la réunion était « Réseaux géniques et métaboliques : vers des modèles intégrés ». Ce thème s'inscrit dans la tendance actuelle de chercher à obtenir une vision globale du développement et du fonctionnement des organismes à travers des modèles qui intègrent différents aspects de la cellule : régulation génique, métabolisme, transduction des signaux, ... L'objectif de la réunion était d'explorer différentes approches pour l'étude intégrée des réseaux géniques et métaboliques.

Le format choisi pour la réunion consistait en une demi-journée de séminaires (le 6 mai), permettant un petit tour d'horizon, suivie par une journée de travail et de discussions (le 7 mai). La demi-journée de séminaires a connu des interventions par Athel Cornish-Bowden (CNRS, Marseille) sur l'approche du contrôle métabolique, par Jean-Philippe Vert (Ecole des Mines, Paris) sur l'identification de voies métaboliques à partir de données d'expression génique et par Julien Gagneur (CellZome, Heidelberg) sur l'approche de l'analyse de flux métaboliques. Le 7 mai, l'exemple de la biosynthèse de la thréonine chez Escherichia coli, proposé par Jean-Pierre Mazat, a été présenté par Delphine Ropers (INRIA Rhône-Alpes, Grenoble). Dans la matinée, cet exemple a été étudié en sous-groupes, suivi par un retour et une discussion générale dans l'après-midi. Les séminaires du 6 mai étaient ouverts à tout le monde, tandis que la journée du 7 mai était restreinte à un maximum de 30 participants, pour faciliter les discussions et l'organisation.

Les présentations des intervenants sont disponibles sur le site web de la réunion (http://www-helix.inrialpes.fr/article.php3?id_article=607).

2. Synthèse des discussions

Les participants se sont divisés en quatre sous-groupes pendant la matinée. Chacun de ces groupes a rapidement présenté les conclusions de leur travail pendant l’après-midi.

Le premier sous-groupe a présenté comment l’intégration des aspects génétiques et métaboliques dans l’exemple de la biosynthèse de la thréonine pourrait être réalisée avec les méthodes logiques et les réseaux de Petri. Comme les autres sous-groupes, une distinction a été faite entre, d’une part, une chaîne de réactions enzymatiques et, d’autre part, la régulation homéostatique (sur les niveaux métaboliques et génétiques) des flux dans cette chaîne de réactions. Traditionnellement, les méthodes logiques sont utilisées pour la régulation génique et les réseaux de Petri pour le métabolisme. Le premier sous-groupe a essayé de voir si ces méthodes, en les forçant un peu, s’appliquent également hors de leur champ d’application habituel. Ceci a eu pour résultat, entre autres, un modèle logique de la chaîne de réactions enzymatiques. L’approche suivie par ce groupe pourrait être caractérisée d’unificatrice, dans le sens où elle consiste en la modélisation des processus métaboliques et géniques dans un seul formalisme.

Le deuxième sous-groupe avait pour thème la reconstruction de voies métaboliques à partir des données d’expression génique. Étant donné que la voie de la biosynthèse de la thréonine était donnée dès le départ, et des données d’expression génique n’étaient pas disponibles, ce groupe a décidé d’aborder des questions sur l’applicabilité de cette approche en général. Ceci a donné lieu à des réflexions sur un « trade-off » fondamental dans la modélisation : les modèles les plus faciles à faire – des modèles statiques d’un sous système isolé – donnent des résultats les moins précis. Dès qu’on cherche plus de précision, en utilisant des modèles dynamiques du système entier, la modélisation devient de plus en plus difficile. Même si les modèles simples peuvent être utiles, et sont parfois les seuls possibles avec les données disponibles aujourd’hui, il faut être conscient de leurs limites. La construction de modèles dynamiques de systèmes entiers est rendue difficile par le fait qu’on ne dispose pas de la même qualité de données au niveau métabolique et génétique.

Le troisième sous-groupe a abordé la modélisation de la biosynthèse du point de vue de modèles linéaires par morceaux. Comme les modèles logiques, ces derniers sont a priori plus adaptés à l’analyse de la régulation génique qu’à l’analyse du métabolisme. Le groupe a isolé la chaîne de réactions enzymatiques - avec les inhibitions rétroactives de l’activité des enzymes par la thréonine – dans une boîte noire qui pourrait être étudiée séparément. Cette modularisation du système a été motivée par les différences d’échelle de temps du métabolisme et de la régulation génique, le premier agissant d’habitude plus rapidement que le dernier. En faisant l’hypothèse que la partie métabolique est en quasi-équilibre par rapport au reste du système, un modèle linéaire par morceaux de la partie génique a été construit. Le métabolisme est implicitement pris en compte dans les fonctions spécifiant les conditions pour l’activation des gènes codant les enzymes.

Le quatrième sous-groupe a séparé la chaîne de réactions enzymatiques des deux niveaux de régulation : l’inhibition de l’activité des enzymes et l’inhibition de l’expression des enzymes. La chaîne de réactions enzymatiques a été étudiée avec la méthode de « flux balance analysis » (donnant lieu à un seul modèle élémentaire !). Pour la régulation génique un modèle du style logique a été utilisé. Contrairement au troisième groupe, le groupe a explicitement traité la partie métabolique et la partie génique. Par contre, contrairement au premier groupe, ces deux parties n’ont pas été traitées avec la même, mais avec différentes méthodes, une approche qu’on pourrait caractériser comme hybride ou éclectique. Ceci dit, une analyse intégrée du système entier est possible juste en prenant en compte sa structure. Un modèle d’une seule chaîne de réactions enzymatiques avec une boucle de rétroaction négative prédira forcément un point d’équilibre ou un cycle limite.  

C’est toujours hasardeux, mais si l’on voulait résumer les thèmes de discussion dans quelques mots clés, nous proposerions les suivants :

- approches unificatrices vs. approches hybrides ou éclectiques ;
- modularité et échelles de temps ;
- « trade-offs » dans la modélisation : approché vs. fin, local vs. global, …

3. Évaluation et suite

Le format choisi pour la réunion – des séminaires, suivi par des travaux en sous-groupes sur un thème précis – semble convenir aux participants. En particulier, ils ont apprécié de travailler en sous-groupes, même si le choix de la thématique des sous-groupes auraient pu être moins stricts.

La prochaine réunion du groupe de travail se tiendra à Evry (septembre 2004) , peut-être sur l’utilisation des outils de « model checking » pour l’analyse de réseaux de régulation biologiques. Un autre thème intéressant, proposé lors des discussions, serait d’approfondir les approches par contraintes pour l’étude du métabolisme. Ce thème pourrait être au programme dans l’une des réunions prévues en 2005.