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Modélisation et simulation qualitative de réseaux de régulation génique

H. de Jong

Mémoire présenté pour l’obtention de l’habilitation à diriger des recherches, delivrée par l’Université Joseph Fourier à Grenoble, 2004.


L’analyse des réseaux de régulation génique responsables du fonctionnement et du développement des organismes vivants est fortement stimulée par la mise à l’échelle génomique des méthodes expérimentales en biologie moléculaire. Outre ces méthodes à haut débit, des outils de modélisation et de simulation sont indispensables pour analyser la dynamique des réseaux de régulation génique. En effet, à cause du grand nombre de composants connectés par des boucles de rétroaction complexes, une compréhension intuitive du système est difficile à obtenir.

Une grande variété d’approches pour la modélisation et la simulation de réseaux de régulation génique a été proposée dans les quarante dernières années. L’application de ces méthodes est toutefois soumise à deux contraintes importantes. Premièrement, les mécanismes des réactions biochimiques impliquées dans les interactions du réseau ne sont souvent pas bien connus. Ceci implique que des modèles cinétiques détaillés ne peuvent en général pas être construits. Une deuxième contrainte vient de l’absence quasi totale d’informations quantitatives sur les paramètres cinétiques et les concentrations moléculaires. Par conséquent, les méthodes traditionnelles d’analyse numerique sont difficiles à appliquer.

Dans ce mémoire, je décris une méthode de modélisation et de simulation qualitative de réseaux de régulation génique, basée sur une classe d’équations différentielles linéaires par morceaux bien étudiée en biologie mathématique. Les modèles linéaires par morceaux permettent une description approchée des réseaux de régulation génique, particulièrement bien adaptée à l’état de l’art des techniques génomiques. Ces modèles possèdent de plus des propriétés mathématiques qui facilitent l’analyse qualitative du comportement des systèmes de régulation. La méthode a été implémentée en Java dans l’outil informatique Genetic Network Analyzer (GNA). L’application de GNA à l’analyse des processus de régulation génique bactériens - comme l’initiation de la sporulation chez Bacillus subtilis - a montré que la méthode est capable de reproduire le comportement qualitatif de réseaux de régulation complexes, mais déjà bien connus. Cette validation de la méthode nous a permis de continuer avec l’étude de systèmes expérimentaux dont le fonctionnement est moins bien compris, comme la régulation globale de la transcription chez Escherichia coli et Synechocystis PCC 6803.

Les travaux réalisés à ce jour forment une première étape dans le développement d’un environnement informatique intégré pour l’analyse de réseaux de régulation génique. Cet environnement permettrait non seulement la simulation du comportement d’un réseau à partir d’un modèle linéaire par morceaux donné, mais il soutiendrait également la construction et la révision de modèles, la sélection d’expériences discriminatoires et la validation de modèles par des données expérimentales. A plus long terme, il est même envisageable de généraliser cette approche à des modèles intégrés de réseaux d’interactions impliqués dans la régulation génique, le métabolisme et la transduction de signaux, afin d’obtenir une compréhension globale du fonctionnement de la cellule.